Topic of PhD thesis

Advisor:Martínek Tomáš, Ing., Ph.D.
Topic:Advanced bioinformatic tool for computer design of proteins
Start:2016/2017
PhD thesis subject:

Proteiny se staly ústředními molekulami v biotechnologiích a biomedicíně, jejich vlastnosti však často nejsou pro praktické využití optimální. Řešením je buď identifikace nových proteinů s požadovanými vlastnostmi či úprava stávajících proteinů pomocí metod proteinového inženýrství. Hlavní obtíže přístupu založeného na identifikaci nových proteinů spočívají ve složitém prohledávání obrovského množství proteinů s neznámými vlastnostmi a biochemickými funkcemi dostupných v sekvenčních databázích. V případě proteinového inženýrství je zásadní kvalifikovaný výběr vhodných pozic v proteinech pro cílenou modifikaci struktury (mutagenezi) vedoucí ke zlepšení užitných vlastností.

Pro úspěšnou predikci pozic vhodný k mutagenezi je nezbytné uvažovat celou řadu aspektů, které jsou obvykle vzájemně provázané. Mezi tyto aspekty patří např. vliv mutace na stabilitu proteinu, jeho funkci (zahrnující interakce s ligandy a jejich transport k aktivnímu místu) popř. dynamické chování proteinu a jeho možné konformace. V neposlední řadě je nutné uvažovat i vliv mutace na proces výroby (tzv. rozpustnost) nebo tendenci proteinu agregovat. Nevýhodou současných nástrojů v této oblasti je, že se obvykle zaměřují pouze na vybrané aspekty a neuvažují jejich vzájemnou provázanost.

Předpokládané cíle disertační práce jsou proto následující:

  • Studium existujících metod pro predikci vlivu mutace na stabilitu proteinu, jeho funkci a rozpustnost.

  • Vývoj nových algoritmů pro predikci pozic proteinu vhodných k mutagenezi zohledňujících celou řadu aspektů (stabilitu, funkci, rozpustnost proteinu, dynamické chování, interakce proteinu s ligandem apod.).

  • Integrace vytvořených algoritmů do existujícího bioinformatického nástroje pro počítačový design proteinů (HotSpot Wizard) a jejich validace na experimentálních biochemických datech.

V rámci řešení se očekává využití některých z technik strojového učení, umělé inteligence nebo návrhu vhodných heuristik pro prohledávání stavového prostoru s ohledem na biochemické a strukturní vlastnosti proteinů.

Literatura

  • Bednar, D., Beerens, K., Sebestova, E., Bendl, J., Khare, S., Chaloupkova, R., Prokop, Z., Brezovský, J., Baker, D., Damborsky, J., 2015, PLOS Computational Biology 11: e1004556.
  • Bendl, J., Stourac, J., Sebestova, E., Vavra, O., Musil, M., Brezovsky, J., Damborsky, J., 2016, Nucleic Acids Research doi: 10.1093/nar/gkw416.

  • Pavelka, A., Chovancova, E., Damborsky, J. (2009) Nucleic Acids Res.,37 W376-383.

  • Sebestova, E., Bendl, J., Brezovsky, J. and Damborsky, J. (2014) Methods Mol. Biol.,1179 291-314.

Školitel - specialista: Ing. Tomáš Martínek Ph.D.

Vaše IPv4 adresa: 18.206.13.39
Přepnout na https